发信人: vvovv(在水中燃烧)
整理人: duanshun(2003-03-14 10:14:33), 站内信件
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概况
抗菌药物(antibacterial agents)按其来源分抗生素、半合成抗生素、抗菌素三类。抗生素(antibiotics):由微生物在生长繁殖过程中，为了生存竞争，产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。如: 青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素。 半合成抗生素(semisynthetic antibiotics)：以微生物生物合成为基础，对其结构改造获得的新的合成物。如：氨苄西林、头孢唑啉、二甲氨四环素、利福平。 抗菌药(antibacterial drug)：完全由人工合成，如：磺胺类药物、喹诺酮类药物。
1.1 抗菌药物发展简史
1929年，弗来明 (Alexander Fleming) 发现青霉素。
194O年，弗劳雷 (Florey and Chain) 分离提纯青霉素成功，开创了抗生素化学治疗的新纪元。
1950年: 链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素。
60年代: 1959年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。
70年代: 头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。
80年代: 第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。
90年代--现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻β-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。
1.2 抗菌药物药效与体内浓度和细菌药敏的关系
理想的抗菌药物吸收后，应在体内达到杀灭细菌的有效浓度，但又不产生毒性反应。抗菌药物的有效浓度可用细菌药敏(最低抑菌浓度 MIC)作为指标。由于抗菌药物在组织中浓度低于血浓度，如要使组织中达到有效浓度．则血浓度应达到细菌的最低抑茵浓度(MlC)的2～10倍。
1.3 抗菌药物的体内过程
药物从开始进入人体到发挥其治疗作用，可以分以下几个阶段：
(1）吸收：药物被机体吸收后进入病人体内，这是药物治疗的最初阶段。药物能否被机体迅速、完全吸收，取决于药物的制剂、给药途径和给药方法。生物利用度(bioavailability)表示药物被吸收利用的程度。同一药物的不同剂型，同一剂型的不同批号的药物的生物利用度都可有较大差异。抗菌药物口服后吸收程度很不一致。
口服吸收比较完全：氯霉素、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、利福平、强力霉素、复方新诺明、喹诺酮类抗菌药……。
口服不吸收或吸收甚少：头孢菌素类、青霉素类、氨基糖苷类、多粘霉素、两性霉素B、万古霉素……。
(2）分布：进入体内的药物，随血液分布到个脏器组织达到病变部位，使该病变部位的药物浓度达到能起治疗作用的有效浓度。抗菌药物在体内分布，一般而言，血液供给丰富的组织，如：肝、肺、肾组织中浓度较高。血液供给差的部位，如：脑、骨组织、前列腺等较低。
(3)代谢：在体内代谢失去抗菌活性的药物有：红霉素、氯霉素、头孢噻肟、林可霉素、磺氨药等。
(4)排泄: 多数抗菌药物自肾排泄，尿药浓度高达血药浓度数十至数百倍以上。有些抗菌药物可由胆汁和粪便中排出。
细菌的耐药性
2.1 细菌耐药性的分类
固有耐药(intrinsic resistance),又称天然耐药,由细菌染色体基因决定,代代相传。
如: 肠道阴性杆菌 ---- 青霉素
绿 脓 杆 菌 ---- 氨苄西林
链 球 菌 ---- 庆大霉素
获得性耐药(acquired resistance),是指细菌在接触抗生素后,改变代谢途径,使自身不被抗菌药物杀灭的抵抗力。这种耐药菌可通过耐药基因的传代、转移、传播、扩散、变异形成高度和多重耐药。
2.2 细菌耐药机制
(1)产生灭活酶：改变抗生素结构，使其灭活。
(2)改变靶位蛋白: 改变细菌细胞内与抗生素作用的靶位蛋白,使细菌对抗菌药物不再敏感。
(3)降低抗菌药物在菌体内的积聚：
i. 改变外膜通透性，减少抗菌药物进入菌体。
ii．增强外流(efflux)，使进入菌体内的抗菌药物，迅速外流。
2.3 细菌耐药机制与抗菌药物的作用机制
抗菌药物通过细菌外膜进入菌体→抗菌
细菌改变外膜porin蛋白，提高屏障作用
通过主动流出系统，把已进入菌体的抗菌药物泵出 F耐药
(2)抗菌药物与细菌靶位蛋白结合→抗菌
(3)细菌改变靶位蛋白亲和力→耐药
抗菌药物对酶的稳定→抗菌
细菌产生新的灭活酶→耐药
抗菌药物的合理使用
应用药物对疾病进行治疗，是临床医生的基本手段。药物治疗的基本原则是“使病人从药物治疗中得到最大的治疗效益，只冒最小风险。”
随着医药工业的发展，新药层出不穷。以抗生素为例，5O年代临床用的抗生素只有青、链、红、氯四大素，现在常用临床的抗生素以有10O多种，临床医生长期来忙与医疗任务，如何掌握新药信息，做到合理选药，合理用药，使药物的药理作用转化为治疗效应，已成为临床医生日益关心的问题。
3．1 抗菌药物临床应用中存在问题
(1)常规固定方案
不同的医院或病房，常根据以往的经验或资料，正式或非正式采用抗菌药物一线治疗方案。如：氨苄西林+庆大霉素、青霉素+庆大霉素、红霉素+氯霉素。由于对致病菌针对性不强，以致延误治疗。
(2)抗菌药物品种选择中存在问题
随着医药工业的发展，抗菌药物品种繁增多，同类抗菌药物也有许多品种，虽然同类产品中有其共性，但各有特性，甚至有很大差异，不能相互取代，随意取用，要根据药敏试验和抗菌药物的药敏、药代动力学及患者生理、病理状况来选用。
(3)抗菌药物治疗方法中存在问题
选对抗菌药物，不等于取得安全、有效的治疗效果。给药方法也是提高疗效之一。剂量相同，改变给药方法，可迅速改变疗效。如B-内酰胺类抗生素，日剂量相同，采用不同的给药方法，每日静滴一次和每日三次静滴间隔给药，其血药浓度后者是前者的3.3倍。
(4)抗菌药物联合应用中存在问题
抗菌药物之间相互作用，表现为协同、相加、无关和拮抗四种关系。联合应用抗菌药物应掌握适应症，注意各个品种的针对性，争取协同联合，避免拮抗作用。
3.2 抗菌药物合理使用的原则与方法
(1)合理使用抗菌药物的原则是“安全”“有效”。即在“安全”的前提下，确保“有效”。因此临床医生应全面了解患者、致病菌、抗菌药物三者的基本情况和相互关系，才能做到“安全”“有效”地用药。
合理使用抗菌药物应从合理选药和合理给药两方面入手。合理选药应注意以下几点：
(1)分析可能致病菌并根据其敏感度选药。
(2)分析感染疾患的发展规规律及其与基础病的关系选药。
(3)熟悉抗菌药物的抗菌作用与药理作用特点。
合理给药方法和剂量应按照抗菌药物的临床药理特点和控制感染的实际需要来选择。如B-内酰胺类抗生素为繁殖期杀菌剂应采用间歇给药。
要使抗菌药物发挥良好的治疗作用，临床医生在判定治疗方案时应考虑以下几点:
(1)必须熟悉细菌对抗菌药物存在的固有耐药和获得性耐药的动向，应根据 细菌对抗菌药物的敏感性来选择抗菌药物。
(2)要了解抗菌药物发展动向，选择针对性强的抗菌药物。应掌握新、老各类抗菌药物作用特点和同类抗菌药物中不同品种之间的差别。
(3)要了解抗菌药物制剂的生物利用度，药代动力学特征和与临床治疗有关的药代动力学参数，如：清除率CL．肾清除率CLr，清除半衰期T1/2β，稳态血浓度Css，高峰血浓度Cmax，表现分布容积Vd……等。
(4)要熟悉抗菌药物的抗菌作用和药理作用特点，不少医生和病人都以为抗菌以为抗菌以为愈新愈好，而忽略了治疗针对性。如：金黄色葡萄球菌感染，三代头孢菌素疗效不及一代和二代头孢菌素。临床上还有一种误解以为同类抗菌药物抗菌作用，治疗适座症都相似的。实际上有的同类抗菌药物之间抗菌作用有明显的差别，(如广普青霉素中氨苄西林对绿脓杆菌无效，羧苄西林有抗绿脓杆菌作用，但作用不强，呋苄西林对绿脓杆菌有强大的抗菌作用。对克雷白氏肺炎杆菌感染应选用头饱菌素类抗生素、喹诺酮类抗菌药。耐药金黄色葡萄球菌感染不宜选用红霉素，应从一代头孢菌索、耐酶半合成青酶素、氨基糖苷类抗生素中选择两种抗生素联合应用，如无效时应改用万古霉素。
(5)注意患者的肝、肾功能：肝、肾功能减退时抗菌药物的应用一般原则是：肝功能减退时应避免使用在肝内代谢，经肝、胆系统排泄或具有肝毒性的抗菌药物。肾功能减退应避免使用经肾排泄或具有肾毒性的抗菌药物。必须使用时，应调整剂量。
(6)注意病人的依从性(Compliance)，指病人应遵照医嘱，按给药方案用药及坚持完成整个疗程。药物的实用性＝有效性×依从性%。如一种药物有效性为90％，依从性50％，其实用性只剩45％。为了保证药物实用性，改善病人依从性，疗程医生应保持与病人的联系和指导，加强病人对疾病及治疗的认识，尽量采用简单的给药方案，选药代动力学优良的长效药品，减少白天用药次数。新的大环内酯类抗生素阿奇霉素(azihromycin)由于其有优良的药代动力学特性(半衰期长，组织浓度高，有药后效应等)，每天用药一次，疗程短，有效地提高病人的依从性。 |
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