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整理人: k_xiaoyao(2001-01-18 08:33:56), 站内信件
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标 题: 关于基因的闲话 发信站: 网易虚拟社区 (Fri Jul 7 18:28:59 2000), 站内信件
外行的资料堆积,请内行多多指教。
我们要照着我们的形像,按着我们的样式造人——旧约·创世纪1:26
与基因有关的闲话
题解:最近“基因”大流行。各路媒体上关于人类基因组的宏篇巨制比比皆 是,不管写文章的人本身到底对基因懂与不懂。我若硬着头皮板起脸再来一堂生 物学讲座,怕大家不爱听哩,不如随便扯几句闲话。
30亿字的天书
也不知哪个家伙首先把人类基因组研究捧到比登月还伟大,反正现在大家都 这么说,惟恐恭维迟了被旁人讥笑为无知。可登月计划有比科幻电影更激动人心 的转播可看,“我的一小步”令全人类似痴如狂。基因组呢?电视里无非是几个 科学家自卖自夸、几个政治家随声附和、几个双螺旋结构转来转去,外加几台等 闲看不出是什么东西的实验仪器。很多人把“工作草图”挂在嘴边,可这草图到 底是什么样子?
如果把染色体上的遗传物质基本单位“碱基对”比作字母,那么一个人的全 部遗传信息就是一本包含30亿个字母的书(若按电脑里2个字母合一个汉字的算法 ,那可是15亿汉字,印成书不仅可以“著作等身”,砸死你一百回都够)。英文 有26个不同字母,碱基对没那么复杂,只有4种,分别是A(腺嘌呤)、T(胸腺嘧 啶)、C(胞核嘧啶)与G(鸟嘌呤)。因此这本生命天书无非是ATCG四个字母不 同的排列组合翻来复去花样有限的重复。
6月26日工作草图发布,27日这天英国伦敦科学博物馆新展厅开张,其中少不得供 着几台向负责英国人类基因组工程的科学家讨来的分析仪器。其中有一台打印机 ,正吐出印满了AATCCGT……之类的纸,应该就是天书的某一节了。不知你读了会 有什么感想,反正我是站在旁边很景仰地瞧了半页就烦了——看不出什么门道来 。
但这不能怪我笨,光有字母,不认识单词,岂止我看不懂,科学家一样不懂 。可以说,人类基因组测序迄今为止做的主要是从DNA上识别并抄录字母的机械劳 动。科学家只希望快快把30亿个字母准确无误地按顺序抄下来,然后再把字母组 合成单词,拼成一个个小故事——基因,然后把故事的含义弄明白,才算是真正 读懂了这本天书。
正常人有23对染色体,这是包管不会错的;碱基对大约30亿个,一般对此也 无异议。但其中基因到底有多少,科学界却说法不一。有人说有十几万个,有人 则说天书里废话太多,真正有意义的基因故事只有大概3万个。折中派的说法则是 6至10万个。据说一群科学家为此每人出1美元打赌,看谁的猜测更接近于事实。 (碧声注:我出1英镑,赌30000个,有没有人跟我赌哇?)
HGP vs 塞莱拉
多国官方合作项目“人类基因组工程”(HGP)和塞莱拉(Celera)公司的恩 怨,你大概已经听说过。塞莱拉公司总裁克莱格·文特尔原本也是HGP一员,提出 了一项“快速测序法”未被采纳,负气出走,另立门户与HGP叫板。
HGP是1990年启动的,塞莱拉公司足足迟了8年,可是由于计算机性能的大幅度提 高,加上“快速测序法”确实要快一点,塞莱拉相对于HGP竟然并未表现出太大的 劣势,很快就赶了上来,甚至于今年4月抢先宣布说已经测完了一个人的遗传密码 。
HGP的科学家一向对快速测序法有成见,经常攻击说这法子不可靠,令人怀疑,甚 至连“nasty”这样的词都骂出来过。塞莱拉公司也不示弱,时刻不忘宣扬自己将 如何如何只用HGP十分之一的投资和短得多的时间完成测序工作,言下之意自然是 嫌HGP效率低、浪费钱。两方关系一度极为紧张。
说起来,HGP与塞莱拉公司采用的方法各有特点——包括优点与缺点。HGP的法子 是,在DNA链上做出一些重要标记,然后对标记分出的各个片段分头测序。快速测 序法则是随意将DNA链切成多段,对每段进行测序,然后用计算机识别并拼合还原 。打个比方,如果是绘制一幅中国公路交通图,那么HGP的方法是先把北京、南京 、武汉……等枢纽城市位置标出来,然后开着车一条路一条路地走。塞莱拉公司 则是用直升机航拍数百万张照片,然后观察各照片中的重叠之处,将它们拼成完 整的地图。这法子有点像玩拼图,听来确实玄乎。一些科学家认为它只适合于细 菌和病毒等的小基因组,玩不来大的。不过塞莱拉公司已经完成了果蝇的1.2亿个 碱基对测序,证明快速测序法并不那么差。
塞莱拉公司另一个不招人喜欢的地方是,试图把研究成果申请专利。HGP测得 的基本数据是放在网上随便大家取用的,因此他们对塞莱拉公司的这种打算极为 不满。今年初,美国总统克林顿和英国首相布莱尔还专门为这事发表联合声明, 不点名地敲打了塞莱拉公司一番,要求人类基因组原始数据一律免费供全世界科 学家自由使用。科学界跟着起哄,搞得塞莱拉公司有点四面楚歌,遂不敢逆潮流 而动,乖乖地改口。
虽然HGP与塞莱拉曾经吵得天翻地覆,但今年6月,这对冤家最终还是抛开意气, 走到了一起,合作研究,并共同发布工作草图——是要这样才好,科学毕竟是科 学呀。
你能代表我吗
HGP挑选了12名志愿者,对他们的DNA进行测序。塞莱拉公司则选了6个人(当 然,他们都是不透露姓名的,不像阿姆斯特朗等人,接受登月使命即是踏上英雄 之路)。考虑到地球上目前有60亿人,这样本数实在小得可笑。区区几个,怎能 代表这许多不同肤色不同眼珠子不同体格的人,何况同一种族的人里又有男女美 丑贤愚善恶种种差别?
事实是,世上再不同的人,彼此DNA差异也不超过0.1%。千分之一的差异就决 定了我是中国平民而克林顿是美国总统。要是把差别扩大到1.5%,就差到黑猩猩 那里去了。相差40%,就变成了苍蝇和人的比较。所以,用这么几个人代表全人类 先绘出一张草图,凑合着也够了。
但是,人与人DNA差异不超过千分之一,也给测序工作带来了很大的难度。目 前HGP与塞莱拉公司在测序精确度上都不怎么样,大概是重复测序4到5遍,精确度 99.9%,误差0.1%,刚好把人类多姿多采的多样性全都抹杀掉。照这数据,全球6 0亿人同一面目。要照科学家希望的把精确度提高到99.99%,还得好几年的功夫, 重复测序10遍。
基因的阳光照耀着谁
这年头真敢玩命疯涨的股票,唯网络与生物耳。而且颇有专家认为,投资于 生物技术比争着做网络暴发户更有潜力,毕竟网络泡沫已经有消散的迹象,而生 物浪潮才刚刚开始。当然喽,搞生物需要极深的专业技术,不像搞网络,光卖概 念就能骗到大把的风险资金。
西部淘金的时候,有人挖到金子成了巨富,也有人血本无归。倒是卖铁锹的 生意大有保障,只要有淘金者,铁锨就卖得出去。因此,安安稳稳靠基因组吃饭 的,首先是那些生产分析设备的公司,例如Affymetrix 和 PE生物系统公司。横 竖生命天书才读了90%多的字母,离辨认故事、领会含义还远得很哩。
然而,无论铁锨卖得怎么好,也代替不了挖到真正的金子。如果你能从这些 AGCT琢磨出一个或几个与某种常见疾病相关的基因,并开发出相应的有效药物与 疗法,那就是找到金矿了。
虽然这堆原始数据离大量开发新药和疗法还远了点,但已有许多公司争相投入其 中。葛兰素—威康之类的巨头当然是绝不会错过机会的,新成立的小公司也纷纷 赶潮,基因技术公司(Genentech)、人类基因组科学公司、千年医药公司和Isi s医药公司都是近几年冒出的新秀。其中已经有一些基因药物在进行临床试验。
介乎卖铁锨与挖金矿之间的,是提供加工后数据供制药企业研究的公司,这 其中的最佳代表自然是塞莱拉公司啦。原始数据不能申请专利,就只好靠从中初 步识别基因来赚钱了。制药企业可根据这些处理后的数据决定对哪些基因进行深 入研究。
基因研究的专利纠纷一向很多,而且往往涉及巨额金钱。9年前美国加州大学 告了基因技术公司一状,说公司侵犯了该校一个与人类生长因子激素相关的DNA序 列专利。官司5次打到美国上诉法院,3次打到最高法院,经过了长达1000天的听 证、一次无效审判,最终判定基因技术公司赔偿2亿美元,这是生物技术专利史上 最大赔偿案。
1998年,Affymetrix告了 Incyte公司一状,也是为这种事。 Incyte 则转头去告 基因逻辑公司。案子到现在还没结,光诉讼费就以百万美元计。看来,生物技术 前景看好,律师也跟着沾光呢。
当然,说一千道一万,基因组研究最大的受益者,还应当是被新药物和疗法 挽救生命的患者。什么也比不上活着呀。
基因不是一切
说天才是1%的聪明加99%的汗水,未免太轻视先天因素了。对智力我们暂且不 予讨论,单就健康而言,专家以为,基因与环境两大因素大概各占一半,都很重 要。有些人担心,基因组研究可能引起“基因决定论”的泛滥。但事实上,研究 基因对疾病的影响,同样有助于了解环境所起的作用。弄清楚疾病的原因,该修 补基因的修补基因,该改变生活方式的改变生活方式就是了。对这一点不必多操 心。
只是,基因疗法这名字听起来就很昂贵,特别是根据基因检查结果、针对个 人进行调整的“定制治疗方案”,更不是人人负担得起。若要发展中国家卫生部 长把医疗投资领域按优先级列出来,可以肯定基因疗法是上不了台面的。他最需 要考虑的,是国民的生活卫生、性安全、洁净饮用水、疟原虫等。
专家警告说,发达国家研究人员致力于用基因组研究成果开发昂贵药物,将 进一步拉大富国与穷国在医疗服务方面的差距,不利于使全人类从基因组中共同 获益。他们认为,应当照顾到发展中国家的情况,对基因疗法及药物研究予以适 当指引。#ENDITEM
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———何昔日之芳草兮,今直为此萧艾也———
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